制药厂长假设备停运方案
又到了大家头疼的时候，没有停运方案、启运方案和 SOP 程序？停就停了， “不体现 ”，运行记录照常填写就行了 ^_^ 是不是啊？
对于制药洁净厂房，无论是 AB 级区还是 CD 级，无论是口服药品还是无菌药品，无论是 “四班三运转 /三班两运转 ”还是“三天打鱼两天晒网 ”，
洁净区都 “应当能够最大限度地避免污染、 交叉污染 ……”，这个“最大限度 ”确实让很多人无法取舍，
压差梯度的保持、温湿度的控制，就成了避免环境污染与交叉污染的重要手段。
非生产状态，比如晚上不生产、 周六日不生产、 小长假、大长假……
五一、国庆、春节……层流、RABS 、HVAC 系统……
纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、氮气、真空、冷水、热水 ……所有的公用介质如何运行、洁净环境如何保持？
到底什么样的运行方式可以 “最大限度地避免污染、交叉污染 ……”？
什么样的运行方式可以使洁净区保证 “动态”的洁净度要求和维持 “静态”的洁净级别？
什么样的运行方式可以保证 “水系统、洁净工艺管道系统 ”的洁净状态？
什么样的运行方式可以让 “风险与成本 ”都能够控制在可接受状态？
这些问题由来已久、从未停止 →以下是一个 “非最终灭菌车间 ”的《公用介质长假停运方案》，以抛石引玉，欢迎参与讨论！
二、停运原则
因春节放假期间公司将统一停止 “工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、压缩空气、真空、氮气 ……”的供应，
将影响到车间 PW、DIW 、PS、WFI 系统的正常运行及 HVAC 系统的温、湿度控制， DIW、PW 、PS、WFI 等水系统将全部停止运行。
PW 制备系统的水排尽后，充 1%亚硫酸氢钠保护 RO 膜，PW 循环系统和 PS/WFI制备系统 /循环系统用压缩空气吹干，
后充氮气维持正压保护， DIW 系统水排尽后用压缩空气吹干， 尽量降低各种洁净工艺管道中的残水造成微生物污染的风险。
一般区空调系统和 D 级区空调系统停止运行， C、B 级空调系统转入低频运行状态，
所有洁净区的 RABS 、层流设备、 QC 化验室的 HVAC 系统停止运行，
因停止“工业蒸汽、冷冻水（ 7°C）、深冷水（乙二醇水）、纯蒸汽 “的供应，
HVAC系统的温、湿度无法控制， B、C、D 各洁净级别之间仅保持微正压保护，以降低污染与交叉污染风险。
存有物料的、有温湿度控制要求的冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室 ……保持空调系统和设备的正常运行。
三、风险评估表（略）
四、停运措施
1、车间饮用水系统 ：排尽设备、储罐及管道内残留水，关闭进、出水阀门，断开电源，排空 50T 储罐残水。
这里有个疑问，到底是满水保存还是排空保存？
排空不吹干，可能更容易生锈，尤其 “非不锈钢管道 ”。俗话说 “干百年、湿千年、半干半湿就一年 ”，说的是物体在满水时氧化过程放慢，
物体腐蚀速度变慢，所以如果不是吹干保存，宜装满水，这样氧化过程较慢。这个且自己思考！
2、PW 制备系统 ：停止运行，必要的保护措施
原水罐 ：将罐内残留水排尽（PE 储罐或不锈钢储罐， 排尽为好，碳钢储罐另议）。多介质过滤器 ：停运前，将纯化水储罐内的纯化水用软管接至原水罐中，
用制备系统增压泵对机械过滤器进行反冲洗，反冲洗后，关闭进、出阀门。松开管道各连接处，将制备系统管道内的水排尽，
管道用压缩空气吹扫至无残留水， 连接好后关闭进、出水阀。
全自动软化器 ：为避免树脂在停产期间造成脱水损坏和滋生微生物， 将其浸泡于饱和食盐水中。 关闭软化器的进水、 出水阀门组件，
打开再生排污阀门， 启动“再生程序 ”将饱和食盐水注入两个软化器，然后关闭所有阀门。
微孔膜过滤器 ：将滤芯取出，排尽设备内残留水，滤芯洗净、烘干，用塑料袋密封存放。
一级、二级 RO 膜：进、出口安装不锈钢阀门，配制 1%的 NaHSO3 （亚硫酸氢钠）溶液注入反渗透膜组件，
浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反渗透膜脱水， 且应注满， RO 膜最高处有 NaHSO3 溶液排出，方可关闭所有的进、出口阀门。
3、PW 循环系统 ：停止运行，压缩空气吹干，充氮气保护拆掉纯化水储罐上的呼吸器，
安装好储罐呼吸器出口隔膜阀， 并打开阀门。 呼吸器滤芯应清洗、烘干、密封储存。
开启车间纯化水各使用点阀门， 开启纯化水储罐排尽阀， 将纯化水储罐及管道内残留水全部排尽。
从靠近制备系统出口端关闭制备系统到 PW 储罐的阀门，从最远使用点反充压缩空气吹干，
从各使用点依次排气吹扫， 然后从最远使用点充氮气， 在循环水主回管路上安装压力表，并记录氮气压力值。
依次关闭各使用点阀门， 直至储罐呼吸器出口有氮气排出， 关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力 0.15MPa 以上。
以上顺序可以由循环系统、二级 RO、一级 RO 依次往前停运。
4、PS 系统：停止运行，充氮气保护
预热罐、制备系统、分配系统全部排空，开启车间各使用点阀门及旁通阀、储罐排水阀、蒸发器排水阀，将残留水、汽排尽，关闭所有外接介质阀门。
从最远使用点反充压缩空气吹干， 从各使用点依次排气吹扫， 然后从最远使用点充氮气，在总出取样点加装压力表，并记录氮气压力值。
依次关闭各使用点阀门， 直至储罐呼吸器出口有氮气排出， 关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力 0.15MPa 以上。
5、DIW 系统：停止运行
开启各使用点阀门及储罐底部阀门，将储罐及管道内残留水全部排尽。
将压缩空气接至取样口处， 向储罐及各使用点依次吹扫， 然后依次关闭所有阀门，保持 DIW 系统密闭。
6、WFI 系统：停止运行，充氮气保护
拆掉储罐呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开。滤芯清洗、烘干，密封储存。
开启车间各使用点阀门及储罐排水阀、每一效蒸馏塔排水阀，将储罐及管道内、蒸馏塔内残留水全部排尽。
从最远使用点反充压缩空气吹干， 从各使用点、 储罐呼吸器、 每一效蒸馏塔排气依次吹扫，
然后从最远使用点充氮气， 并在总回水口加装压力表， 记录氮气压力。
依次关闭各使用点及储罐阀门， 直至蒸馏塔排水阀处有氮气排出， 关闭蒸馏塔排水阀阀门，保持系统压力 0.15MPa 以上。
7、空压系统 ：排尽设备及管道内残留气体及液体，关闭所有进、出阀门，断开电源。这一条可能也有争议，
有人说压力容器不使用时最好带压保存， 我觉得为了安全起见，还是泄压保存为好。
8、HVAC 系统：
cRABS 空调机组、 B 级区物料闸间空调系统停止运行，关闭新风阀门、送风总阀、回风阀门，关闭冷、热水阀门，
断开电源。生产车间所有的层流停止运行，所有实验室微生物空调机组停止运行。所有一般区空调、 D 级区空调停止运行。
所有 CB 级区空调系统 ：按照 SOP 程序将风机转入低频运行，维持洁净区各级别间微正压。
手动关闭冷、热水阀门，打开冷、热水排水阀，排尽换热器及管道内残留水。
热水供应系统 ：手动停止运行，关闭蒸汽进、出阀门，排尽换热器及管道内残留水。
生产车间洁净区内各物料、 成品，需送回仓库保管， 有特殊要求的物料需做好相应的保护措施。
排风机组 ：所有排风机组停止运行，关闭所有排风阀门。
BMS/FMS 控制系统 ：正常运行，每天巡检一次，并按照规定备份数据。
9、冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室 ……保持正常运行。
五、启用措施
1、车间饮用水系统 ：提前 3 天运行，清洗塑料储罐，更换加氯装置标准液，对设备、管道、环境进行清洁。
2、空压系统 ：提前 3 天运行，对设备、管道、环境进行清洁，进行正常的周期性预维护。
3、PW 系统：提前 3 天运行，对设备、管道、环境进行清洁。
打开 PW 储罐呼吸器阀门，将氮气泄压，安装好储罐呼吸器，开启原水箱进水阀，清洗原水箱，正常启动纯化水制备系统，
安装新的 5μ精密过滤器，对机械过滤器反冲洗、软化器再生。
4、对反渗透膜进行化学清洗
重新配制化学清洗剂，对反渗透膜进行清洗，然后按照纯化水系统 SOP 程序将纯化水储罐制满水，
并开启循环系统循环 2 小时后，通知 QC 人员取样检测相关的理化项目。
将首次制备的纯化水从各使用点排掉，重新制水后按消毒 SOP 对制备系统、循环系统进行在线消毒，然后正常制水，
于 3 天内将 PW 各取样点都取样检测，增加总出、总回和关键使用点的常规监测，跟踪纯化水各取样点的质量，
3 天数据合格，即可放行使用。
5、DIW 系统：将纯化水打满 DIW 储罐，并开启循环系统循环 2 小时后，通知QC 人员取样检测相关的理化项目。
将去离子水系统从各使用点排掉，重新加水后按消毒 SOP 对储罐及管道系统进行消毒。然后重新加入纯化水，
于 3 天内将 DIW 各取样点取样检测， 3 天数据合格，即可放行使用。
开启预热罐的呼吸器及使用点阀门， 将氮气排尽， 将预热罐加满水及开泵加水至蒸发器后排放，
待有工业蒸汽时，正常启动纯蒸汽发生器，
打开各纯蒸汽疏水阀，并在使用点开启旁通阀排尽凝水，然后开启疏水阀正常运行，
2 小时后通知 QC人员按常规取样监测，于 3 天内将 PS 各取样点取样检测， 3 天数据合格，即可放行使用。
7、WFI 系统： 开启储罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽。
待有工业蒸汽时， 按操作 SOP 将 WFI 储罐制满水， 并开启循环系统循环 2 小时
后，通知 QC 人员取样检测相关的理化项目。
将首次制备的注射用水从各使用点排尽，新制注射用水，并按消毒 SOP 进行在线消毒，然后正常制备注射用水，
于 3 天内将 WFI 各取样点取样检测， 3 天数据合格，即可放行使用。
8、制定各工艺用水取样计划，并按照取样计划进行取样检测。
9、空调系统：
正常恢复运行前对各空调机组进行周期性预防性维护， 然后按照《空调系统操作SOP》启动各级别空调系统。
洁净区在空调系统恢复正常后、 对各洁净区进行清洁、 消毒之前，
先对各区域关键功能房间、所有的 RABS 、层流保护 ……进行微生物基线测试，
测试内容为表面菌、浮游菌、沉降菌 ……确认洁净区清洁前的环境状况。
然后对各洁净区进行清洁、消毒，并对各洁净区房间进行环境监测，
环境检测微粒数据结果结合在线FMS 数据来确认清洁效果， 确认洁净度符合相应的要求，
即可投入生产运行 （可以不等微生物数据出来，因为清洁消毒程序也是经过验证的，按照 SOP 进行清洁、消毒即可），
生产过程进行同步动态测试和日常监测。
10、一般区空调、常温库空调恢复正常运行后，需要对常温库空调停运期间的FMS 监控的数据曲线进行分析评估，并对常温库中的物料进行检查。
六、停运期间注意事项
车间应安排人配合水系统各个使用点的排空、 排尽、从适当的使用点用压缩空气吹扫、反充氮气，并保证车间水系统各使用点的阀门可靠关闭。
洁净区的所有的门必须可靠关闭， 与地漏连接的阀门必须关闭， 如换热设备疏水阀前后端阀门、旁通阀、排污阀等。
车间工艺管道、设备必须排尽残留物料，如冷却水管道、泵腔体、设备夹套 ……等。
车间、仓库需定期安排人员对车间内部设施、设备、工艺管道、阀门进行巡检，以免发生异常事故。
运行班组每天安排一个人对公用系统、 车间内部设备设施全面巡检一次， 并做好巡检记录。
做好防火、防盗、防冻 ……等工作，关好办公室及车间各房间的门窗，关闭不需要的电源，关好水龙头等，消除一切隐患。
巡检人员遇到紧急情况要随机应变，冷静处理，并及时上报。为能及时处理各种突发事故和异常情况，各管理人员需保持通讯工具畅通。
公用介质恢复运行后，各部门相关措施按照该方案执行。
七、结束语
以上内容仅供参考，适用于长假期间公用介质停运， 3 天以内的放假，除工业蒸汽、冷冻水、深冷水 ……停运外，
其它各公用介质不停运，所有公用系统、设备全部打入值班运行状态，安排正常值班。
至于提前几天开机启用设备、 系统，检测数据几天合格后可以投入生产使用，
以上暂定为 3 天的数据合格即可投入生产，其实我觉得 1 天、2 天的数据，基本上也可以接受，只是做一个确认而已，毕竟所有的系统都是经过验证的。
首次停运的，启用后，注意检测清洁前、消毒前各数据的基线水平，以积累更多的数据，甚至在数据足够的情况下，
每次停运再启用， 清洁消毒后可以直接投入使用，无需检测。
按照计划停运、按照 SOP 处理的，不需要启动偏差（有人美其名曰计划性偏差） ，因为毫无意义。
规程
1 纯化水系统
1.1 无生产计划而停产
对纯化水系统而言，生产间歇期是指车间所有使用点均不需要使用纯化水的情况。当生产间歇期小于一个月时：
— 纯化水制备系统、分配管线保持 24 小时循环状态。
— 纯化水系统的清洗消毒程序按照正常的操作程序执行。
— 系统的质量监测正常进行。
当生产间歇期大于一个月时：
— 排空储罐及相应分配管线所有存水。
当纯化水系统需要超过一个月间歇期时， 在停止运行后， 立即用纯蒸汽系统对原料纯化水储
罐、运输管线及分配管线进行消毒处理。 纯化水系统重新投入运行前， 用纯蒸汽系统对原料纯化水储罐及分配管线进行消毒处理。
在纯化水系统重新投入运行前， 用臭氧对制剂车间纯化水储罐及分配管线、 循环管线进行消毒处理。
— 质量监测
— 在间歇期间，系统的质量监测暂停。
— 生产间歇期结束、恢复生产前，系统清洗消毒后，对系统进行至少连续 3 天的确认。经
确认合格后，纯化水方可用于生产。
2 空调净化系统
2.1 无生产计划而停产
因无生产计划而导致生产间断的， 空调净化系统的维护根据间断的时间可采取两种不同的方式。
（1）生产间断在一周以上一个月以内时
— 系统操作和维护：
— 空调通风系统每个工作周的第一天、第四天各开启一次，每次至少 2 小时。
— 系统的维护保养按正常的程序执行。
— 空调系统的空间灭菌程序正常的操作程序执行。
— 质量监测按正常程序执行。
（2）生产间断在一个月以上时
— 系统操作和维护
— 系统可停止运行，在此期间的维护保养操作可停止。
— 在停止运行的最后一天，进行空间灭菌。
— 生产间断结束，恢复生产前，系统应提前运行，在运行的第一天系统进行空间灭菌。
— 质量监测
— 在此期间，系统的质量监测暂停。
— 生产间断结束、恢复生产前，系统空间灭菌后，对系统进行至少连续 3 天的性能确认，
经验证确认合格后，方可开始生产。
2.2 因节假日而停产
因节假日（正常的周休息日除外）而导致生产间断的，生产、 工程部门应在节假日前确定系统的运行方式，并通知 QA 。
节假日在 3 天以内的，空调系统应在节假日前的最后一天和节假日后的第一天应正常开启，
并在节假日前的最后一天进行空间灭菌；超过 3 天以上的按生产间断在一个月以上的相关
要求执行。
3 生产车间
3.1 无生产计划而停产
（1）生产间断在一周以上一个月（含一个月）内时
— 每个工作周的第一天、第四天清洁一次。
— 地漏清洁、消毒的频次不变。
（2）生产间断在一个月以上时
— 在停止生产的最后一天，对所有洁净区域进行一次清洁并作空间灭菌。生产间断结束，
恢复生产前进行一次清洁并作空间灭菌，按正常的程序执行。
— 在停止生产的最后一天，地漏进行清洁、倒入消毒液浸泡。生产间断结束，恢复前生产
的第一天，对地漏进行清洁，冲去消毒液后，转入地漏正常的清洁、消毒程序。
3.2 因节假日而停产
因节假日（正常的周休息日除外）而导致生产间断的，生产车间的清洁工作可停止。
因节假日而导致清洁工作不能按每个工作周的第一天、 第四天清洁一次的，
则在生产间断的最后一天对所有区域进行一次清洁，并在间断后的第一天再进行一次清洁。
